PF-5274857

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PF-5274857;PF5274857
分子式:C20H25ClN4O3S 分子量:436.96
简介:PF-5274857 是Smo拮抗剂,能抑制Hedgehog信号转导,IC50和Ki分别为5.8 nM和4.6 nM,能渗透入血脑屏障。
物理性状及指标:
外观:…………………白色至米色粉末
溶解性:………………DMSO 93 mg/mL (212.83 mM);Water 93 mg/mL (212.83 mM);Ethanol Insoluble
纯度:…………………>98%,BR
储存条件:-20℃,避光防潮密闭干燥
生物活性及研究进展
抑制平滑(Smo)是一种有前途的治疗策略,用于治疗依赖于Hedgehog (Hh)信号通路的恶性肿瘤。pf – 5274857是一种新型的Smo拮抗剂,特别结合Smo K(i)为4.6±1.1 nmol / L和完全阻断下游基因的转录活动Gli1 IC(50)为2.7±1.4 nmol / L细胞。这Smo拮抗剂显示强劲的抗肿瘤活性与体内成神经管细胞瘤小鼠模型的集成电路(50)为8.9±2.6 nmol / L。胶质细胞1的下调与修补型成髓细胞瘤小鼠的肿瘤生长抑制密切相关。通过对修补(+/-)成髓细胞瘤模型中药物药代动力学与胶质细胞动力学之间关系的数学分析,得出了相似的肿瘤和皮肤胶质细胞(50)值,提示皮肤可作为检测肿瘤胶质细胞水平的替代组织。此外,PF-5274857能有效穿透血脑屏障,抑制原发性髓母细胞瘤小鼠大脑Smo活性,提高动物存活率。PF-5274857的脑通透性在具有完整血脑屏障的非肿瘤临床前物种中也得到了证实和量化。PF-5274857口服有效,体内代谢稳定。这些发现表明,PF-5274857是一种潜在的有吸引力的临床候选,用于治疗包括脑肿瘤和脑转移在内的由激活Hh通路驱动的肿瘤类型。

产品描述

PF-5274857是一种有效的,选择性Smoothened(Smo)拮抗剂,抑制Hedgehog(Hh)信号通路,IC50和Ki分别为5.8 nM和4.6 nM,可以穿透血脑屏障。

特性

PF-5274857对于治疗某些肿瘤具有非常好的潜在临床应用价值,如 脑瘤以及活化的Hh通路驱动的脑转移瘤。

靶点

Smoothened

Smoothened

4.6 nM(Ki)

5.8 nM

体外研究

PF-5274857的Ki为4.6 nM. PF-5274857可以完全抑制 Shh诱导的Hh通路活性,通过在MEF细胞中测量Smo下游基因 Gli1 的转录活性可知IC50为2.7nM。PF-5274857可以结合 Smo,IC50 为 5.8 nM. PF-5274857对μ-阿片受体可以微弱抑制,在随后的一项功能分析中测得解离常数为36μM

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用途及描述:科研试剂,广泛应用于分子生物学,药理学等科研方面,严禁用于人体。PF-5274857 是Smo拮抗剂,能抑制Hedgehog信号转导,能渗透入血脑屏障。用于治疗包括脑肿瘤和脑转移在内的由激活Hh通路驱动的肿瘤类型。
储液配置

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.2885 mL

11.4427 mL

22.8854 mL

5 mM

0.4577 mL

2.2885 mL

4.5771 mL

10 mM

0.2289 mL

1.1443 mL

2.2885 mL

50 mM

0.0458 mL

0.2289 mL

0.4577 mL

经典实验操作(仅供参考)

激酶实验

生化分析:

  • 过表达人源Smo (氨基酸181-787)的HEK293细胞培养在含有10% FBS, Pen–Strep以及 0.1 mg/mL 潮霉素的DMEM培养基中,直到90%密度。用冷的PBS洗过之后, 将细胞用膜制备缓冲液重悬均匀,缓冲液成分包含50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 250 mM 蔗糖含有Roche完全蛋白酶鸡尾酒。将上述匀浆离心并用分析缓冲液重悬细胞,分析缓冲液包含50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 25 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 和0.1%无蛋白酶BSA,然后在玻璃组织研磨机中使之均匀。含有Smo的总蛋白利用Pierce BCA蛋白分析法来测定。对于竞争性结合实验分析,加入100 μL 分析缓冲液到96孔GF/B 滤板,进行10分钟的滤板预湿润然后去掉。然后加入20 μL 分析缓冲液, 10μL药物的连续稀释液, 20 μL3H-Smo 拮抗剂 (终浓度3 nM)和50 μL 膜制备品(含有40 μg 总蛋白)。滤板在室温孵育2小时,洗过之后真空晾干。然后滤板在60°C 烘箱中干燥1小时,加入 45 μL Microscint 20,室温孵育30 分钟到1小时, 然后用TopCount闪烁记数器计数。数据用GraphPad Prism软件进行分析。

细胞实验

  • Cell lines:Gli-Luc/MEF 细胞
  • Concentrations:50 pM- 3 μM
  • Incubation Time:48 小时
  • Method:Gli-Luc/MEF细胞培养在含有10%热失活FBS, 2mM l-glutamine和0.55 mM β-mercaptoethanol 的DMEM培养基中直到90%细胞密度。第一天, 胰酶消化后的细胞按每孔7,500个接种在白色384孔板中,每孔加入20 μL含有1% 热失活FBS和1 mM 丙酮酸钠的OptiMEM 培养基。平板在37°C和5% CO2环境中培养过夜。第2天, 加入3 μM到50pM的PF-5274857 ,按照3倍连续稀释,然后加入重组鼠源Sonic Hedgehog,终浓度2μg/mL。在37°C,5% CO2条件下细胞与PF-5274857和Shh孵育48小时。第四天利用Bright-Glo 荧光素酶分析系统进行荧光素酶分析。简言之, 每孔培养基中加入25 μL Bright-Glo荧光素酶试剂。室温孵育5分钟然后酶标仪检测数据然后计算PF-5274857的IC50值。

动物实验

  • Animal Models:携带原发性Ptch+/−p53+/−或Ptch+/−p53−/−髓母细胞瘤肿瘤的 SCID-beige 小鼠
  • Formulation:0.5% 甲基纤维素配制
  • Dosages:0 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg和30 mg/kg
  • Administration:口服

【注意】
●我司产品为非无菌包装,若用于细胞培养,请提前做预处理,除去热原细菌,否则会导致染菌。

●部分产品我司仅能提供部分信息,我司不保证所提供信息的权威性,以上数据仅供参考交流研究之用。

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规格

25mg, 5mg

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