ARS-853;ARS853
分子式:C22H29ClN4O3 分子量:432.94
简介:ARS-853是一种具有选择性的KRAS(G12C)共价结合抑制剂,通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活,抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。
别名:2-Propen-1-one,1-[3-[4-[2-[[4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl]amino]acetyl]-1-piperazinyl]-1- azetidinyl]
物理性状及指标:
外观:…………………白色至类白色固体
溶解性:………………DMSO 86 mg/mL warmed (198.64 mM);Ethanol 1 mg/mL warmed (2.3 mM);Water Insoluble
纯度:…………………>98%,BR
储存条件:-20℃,避光防潮密闭干燥
生物活性及研究进展
有研究认为,KRAS癌蛋白具有本构活性,因为它们的鸟苷三磷酸酶(GTPase)活性被禁用。因此,靶向非活性的或鸟苷5′-二磷酸盐结合构象的药物预计不会有效。我们描述一种机制,使这类药物能够抑制KRAS(G12C)信号和癌细胞生长。抑制需要完整的GTPase活性,因为药物结合的KRAS(G12C)不受核苷酸交换因子的影响,因此处于不活跃状态。事实上,完全缺乏GTPase活性的突变体和促进交换的突变体降低了药物的效力。抑制各种酪氨酸激酶下游的核苷酸交换活性可以增强KRAS(G12C)的抑制作用,而其增强作用则相反。这些发现揭示了KRAS(G12C)在癌细胞中经历了核苷酸循环,并为开发治疗KRAS(G12C)介导的癌症的有效疗法提供了基础。
产品描述 |
ARS-853是一种具有选择性的KRAS(G12C)共价结合抑制剂,通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活,抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。 |
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靶点 |
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体外研究 |
对携有KRAS突变(KRASG12C)的细胞处理以ARS-853,通过对细胞溶解产物的检验发现,ARS-853浓度依赖性地抑制CRAF-RBD(RBD)所介导的KRAS的pull down,IC50约为1 μM。对H358细胞处理以ARS-853将导致KRAS-CRAF的相互作用显著减少(丢失)。ARS-853一旦与KRASG12C的非活化状态结合,在H358细胞或其他KRASG12细胞系中,将抑制经由MAPK(包括pMEK, pERK和pRSK)和PI3K信号通路(pAKT)的下游通路。对RAF-RBD pulldown以及KRAS下游通路的抑制可持续72小时,伴随着G1期细胞周期阻止、cyclin D1和Rb表达的缺失、细胞周期抑制剂p27 KIP1的增多。除此之外,在处理过ARS-853后,在H358细胞中可观测到细胞凋亡的标记,包括剪切断裂的PARP和亚二倍体DNA。而在A549(KRASG12S)细胞中则无此作用。通过在A358细胞中异位表达KRASG12V,可挽救ARS-853对其造成的抑制作用。在2700多个细胞蛋白中,KRASG12C是ARS-853最有效的共价结合靶标,ARS-853对non-KARSG12C细胞的细胞信号通路及生长没有影响,即使其处理浓度高达对KRASG12C有效浓度的10倍。ARS-853只与处于非活性状态的KRAS(GDP-bound)反应,而不与活性状态KRAS(GTP-bound)反应。ARS853在表达KRASG12C的人胚胎肾细胞HEK293或H358细胞种,减少KRAS-GTP水平和ERK磷酸化。但在那些表达KRASG12C/A59G的细胞中无此作用。ARS853通过降低其对核苷酸交换因子的亲和力,来捕捉处于GDP-bound构象的KRASG12C。 |
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用途及描述:科研试剂,广泛应用于分子生物学,药理学等科研方面,严禁用于人体。ARS-853是一种具有选择性的KRAS(G12C)共价结合抑制剂,通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活,抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。常被用于诱导肿瘤细胞凋亡,降低肿瘤质量、抑制肿瘤转移等相关科研领域的研究。
储液配置
1 mg |
5 mg |
10 mg |
|
1 mM |
2.3098 mL |
11.5489 mL |
23.0979 mL |
5 mM |
0.4620 mL |
2.3098 mL |
4.6196 mL |
10 mM |
0.2310 mL |
1.1549 mL |
2.3098 mL |
50 mM |
0.0462 mL |
0.2310 mL |
0.4620 mL |
经典实验操作(仅供参考)
激酶实验 |
|
细胞实验 |
用ARS853处理携有突变型KRASG12CH359细胞5小时。通过RAS-binding domain pull-down (RBD:PD)试验、免疫印迹法检测细胞中活性的或者GTP结合的RAS蛋白水平。 |
【注意】
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●部分产品我司仅能提供部分信息,我司不保证所提供信息的权威性,以上数据仅供参考交流研究之用。
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