Pracinostat (SB939)

Pracinostat (SB939)是一种有效的pan-HDAC抑制剂，IC50为40-140 nM，除了HDAC6例外，对III型同工酶SIRT I没有抑制活性。

特性

SB939是最好的HDAC抑制剂，且是S*BIO Pte 公司的领先候选药。

靶点

体外研究

SB939作用于III型同工酶SIRT I没有抑制效果。与作用于结肠和前列腺癌细胞系相比，SB939作用于皮肤T细胞淋巴癌细胞和白血病细胞效果更好, IC50为50 nM (H9皮肤T细胞淋巴癌细胞)到170 nM (HEL92.1.7红白血病细胞)。SB939浓度为100 μM对正常人类皮肤成纤维细胞也没有抑制效果。SB939作用于HCT-116细胞，诱导组蛋白H3乙酰化, α-tubulin的乙酰化作用, 降低视网膜神经胶质瘤在丝氨酸807/811位点磷酸化，且诱导细胞周期停滞。

体内研究

SB939作用于裸鼠，比SAHA具有更强的药物动力学效果和口服生物有效性。SB939按50 mg/kg剂量处理HCT-116移植瘤，选择性刺激肿瘤组织生长。SB939按100 mg/kg剂量处理携带HCT-116肿瘤的鼠，肿瘤生长抑制率达94%。SB939作用于APCmin鼠，抑制腺瘤形成和提高血球密度，效果比5-氟尿嘧啶好。SB939 作用于肿瘤模型(HCT-116, PC-3, A2780, MV4-11, Ramos)，具有抗癌活性和高效性。SB939具有较好的吸收, 分配, 代谢, 和分泌等药物属性，且安全。

MB7001

Belinostat

MB3885

CUDC-907

MB4763

Givinostat (ITF2357)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.7896 mL

13.9478 mL

27.8956 mL

5 mM

0.5579 mL

2.7896 mL

5.5791 mL

10 mM

0.2790 mL

1.3948 mL

2.7896 mL

50 mM

0.0558 mL

0.2790 mL

0.5579 mL

HDAC酶实验 :
用于体外研究，SB939溶于DMSO (储存浓度为10 mM)。HDAC 酶实验：I, II，和IV型同工酶实验在384孔板上进行，使用荧光HDAC活性实验。反应液包括2.5或5 μL HDAC同工酶,实验buffer (25 mM Tris-HCl, pH 为7.5; 137 mM NaCl; 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2，和1 mg/mL BSA), 不同浓度的SB939或DMSO,及荧光脱乙酰基酶底物 Flour de LysTM ，全部反应体积为33 μL。实验中使用的同工酶不同，则底物浓度也不同(HDAC1为1μM，HDACs 2-5为250 μM，HDAC6为50 μM, HDACs 7-10为625 μM)。在室温下温育2小时，加入16 μL Flour de LysTM 显影剂，获得荧光团，而得到乙酰基酶底物。 再次温育10分钟后，使用微型板读数器在460nm处测定发射光值。使用Xlfit软件测定IC50值，使用Cheng-Prusoff 公式: IC50/(1+[底物浓度]/Km)计算Ki值

细胞实验

• Cell lines:Colo205, HCT-116, A2780, PC3, A2780, DU145, MCF7, BT549, MDA-MB231, T47D, NHI-H460, A549等等。
• Concentrations:1.5 nM 到100 μM.
• Incubation Time:96小时
• Method:细胞接种在96孔板上，黏着细胞搁置24小时，悬浮细胞搁置2小时，然后加入SB939处理。加入1% 溶剂进行实验,实验持续96小时。根据说明书，针对黏着细胞使用CyQUANT 细胞增殖实验试剂，针对悬浮细胞使用CellTiter96 Aqueous细胞增殖试剂盒，加入浓度为100 μM到1.5 nM.的SB939，全部体积为100 μL。使用XLfit软件测定IC50值。

动物实验

• Animal Models:携带HCT-116移植瘤模型的雌性BALB/c 裸鼠
• Formulation:SB939预存在溶于水的0.5%甲基纤维素(w/v) 和0.1% Tween-80 中，用于口服饲喂处理。用于药物动力学分析，SB939溶于盐水中，用于静脉注射处理。
• Dosages:25, 50, 75, 或100 mg/kg.
• Administration:口服饲喂或者静脉注射处理