Epothilone D

埃博霉素 DEpothilone D 是一种有效的微管 (microtubule) 稳定剂。

靶点

Microtubule/Tubulin

体外研究

Epothilone D (KOS-862)是一种比Epothilone a或b更有效的体外微管稳定剂。在体外，Epothilone D在一组人类肿瘤细胞系中显示出了强大的细胞毒性，效力与紫杉醇相似。Epothilone D在耐药细胞系中也明显优于紫杉醇，并保留了其对过表达p -糖蛋白[1]的多药耐药细胞系的细胞毒性。Epothilone D (EpoD)是一种微管(MTs)稳定剂。

体内研究

为了评估埃坡霉素D（EpoD）是否改善PS19小鼠中的MT和轴突功能，每组腹膜内注射3个月大的雄性PS19小鼠。注射载体或埃坡霉素D（1 mg / kg或3 mg / kg）共3个月。此外，3个月大的非Tg同窝仔畜接受3mg / kg埃坡霉素D或载体。 3mg / kg埃坡霉素D剂量相当于II期临床研究中使用的剂量的约10倍，其应当最小化在人受试者中用MT稳定药物观察到的中性粒细胞减少症等副作用。接受埃坡霉素D的PS19和WT小鼠未显示出药物不耐受的迹象。实际上，所有药物处理的小鼠都显示出与载体处理的动物无法区分的体重增加。同样地，相对器官重量在载体和埃坡霉素D处理的小鼠中相似。使用标准旋转棒测试评估埃博霉素D-处理的小鼠的运动表现与媒介物处理的群组没有显着差异。最后，尽管存在较小的组间变异性，但在任何治疗组之间白细胞计数或中性粒细胞含量没有显着差异。因此，在这些研究中使用的低剂量的埃坡霉素D似乎具有良好的耐受性。

埃博霉素A

MB5538

埃博霉素B；帕土匹龙

MB6782

埃博霉素C

MB5056

伊沙匹隆；Azaepothilone B

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.0338 mL

10.1692 mL

20.3384 mL

5 mM

0.4068 mL

2.0338 mL

4.0677 mL

10 mM

0.2034 mL

1.0169 mL

2.0338 mL

埃坡霉素D（EpoD）在100％DMSO中并用盐水或PBS（小鼠）稀释
小鼠
小鼠组（n = 3）接收腹膜内（腹膜内）的3.7毫克注射/ kg的EPOD的溶解在100％DMSO中，随后在安乐死的时间范围从0.25小时至24小时使用批准。在另一项研究中，小鼠组（n = 3）在100％DMSO中接受3mg / kg的epoD注射，然后在4,6和10天后安乐死。使用LC-MS / MS方案测定脑和血液样品中的epoD水平。每周腹膜内施用组（n = 10-13）的3个月大的PS19 tau Tg小鼠或3个月大的非Tg同窝小鼠。注射1mg / kg epoD，3mg / kg epoD或载体（DMSO），共3个月。监测动物的异常行为或窘迫的迹象，并每周称重。在最后给药后，小鼠进行运动功能和认知测试。安乐死后，恢复大脑和视神经（ON）用于免疫组织化学分析。来自每组的一组小鼠也进行尸检评估，记录器官重量。