BMS-754807

BMS-754807是有效的IGF-1R/InsR可逆抑制剂，IC50为1.8 nM/1.7 nM,对Met, Aurora A/B, TrkA/B和Ron作用效果稍弱,对Flt3, Lck, MK2, PKA, PKC等几乎没有抑制活性。

靶点

IGF-1R

IR

Met

TrkA

TrkB

IC50

1.8 nM

1.7 nM

5.6 nM

7.4 nM

4.1 nM

体外研究

BMS-754807有效抑制人类多种不同组织来源的肿瘤细胞系的生长，包括间充质（尤文氏肉瘤，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤，和脂肪肉瘤），上皮（乳腺，肺，胰腺，结肠，和胃），和造血（多发性骨髓瘤和白血病）组织，IC50值从5 nM到365 nM。BMS-754807抑制IGF-1R-Sal细胞和RH41细胞增殖，IC50分别为7 nM和5 nM。BMS-754807作用于IGF-1R-Sal, Rh41和Geo细胞，抑制IGF-1R磷酸化，IC50分别为13 nM, 6 nM和21 nM。BMS-754807作用于IGF-1R-Sal, Rh41和Geo细胞，抑制Akt磷酸化，IC50分别为22 nM, 13 nM和16 nM。BMS-754807诱导Rh41细胞凋亡。BMS-754807作用于IGF-Sal细胞系，抑制IGF-1R (IC50 = 13nM)和下游靶点Akt (IC50 = 22nM)和MAPK(IC50 = 13nM)的磷酸化。在儿科临床前期试验计划（PPTP）中，BMS-754807作用于23种细胞系，平均EC50值为0.62 µM。

体内研究

BMS-754807(12.5mg/kg,口服)作用于携带IGF-1R-Sal肿瘤的裸鼠，抑制肿瘤和血清中IGF-1R磷酸化。BMS-754807作用于一组选定的上皮(IGF-1R-Sal, GEO,和Colo205），造血（JJN3）和间质（RD1和Rh41）移植瘤模型，抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率从53％至115％不等。BMS-754807 (6.25 mg/kg)作用于转基因的IGF-Sal肿瘤小鼠模型，完全抑制肿瘤生长，且抑制pIGF-1R和pAKT。BMS-754807与小鼠血浆和人类血浆的蛋白结合率分别为98.5%和95.9%。BMS-754807 (25 mg/kg)作用于携带KT-5 (Wilms), KT-14 (rhabdoid), Rh28 (rhabdomyosarcoma),和OS-1移植瘤的小鼠模型，显著抑制肿瘤。

特征

胰岛素样生长因子-1R/IR家族激酶的多重抑制剂

NVP-AEW541

MB3955

OSI-906 (Linsitinib)

MB3909

PQ401

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1669 mL

10.8345 mL

21.6689 mL

5 mM

0.4334 mL

2.1669 mL

4.3338 mL

10 mM

0.2167 mL

1.0834 mL

2.1669 mL

50 mM

0.0433 mL

0.2167 mL

0.4334 mL

激酶抑制实验:
在体外激酶实验中使用重组人类 IGF-1受体酶测定BMS-754807，在生化实验中使用合成肽KKSRGDYMTMQIG 作为磷酸受体底物测定BMS-754807。在Ubottom 384孔板中使用 30 μL实验缓冲液 (100 mM Hepes pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015% Brij35 and 4 mM DTT)来进行酶活测定。通过结合ATP，1.5 μM 荧光标记肽底物, 酶和BMS-754807而开始反应，反应持续60分钟。加入EDTA终止反应。通过电泳分离荧光底物和磷酸化产物，然后在Caliper LabChip 3000上分析反应混合物。通过对剂量反应曲线进行非线性回归分析而获得IC50值。

细胞实验

• Cell lines:IGF-1R-Sal, RH41 和 Geo 细胞系
• Concentrations:365 nM
• Incubation Time:72 小时
• Method:细胞按最佳密度培养在RPMI + GLUTAMAX培养基中，培养基中含有有10％ 热灭活的胎牛血清（FBS），10mMHepes，青霉素和链霉素。BMS-754807处理细胞72小时后，通过测定3H-胸甘渗透到DNA中的程度而测评细胞增殖。结果表示为IC50。

动物实验

• Animal Models:携带IGF-1R-Sal, GEO, Colo205, JJN3, RD1 或 Rh41 肿瘤的裸鼠
• Formulation:聚乙二醇400的混合物[PEG400/水(4:1; vol/vol)]
• Dosages:150 mg/kg
• Administration:口服